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向精神薬擬人化その32:デジレル(レスリン)
XperiaのArcの銀買ってる。先月ガラケー卒業してスマホ探しに
行ったら見た瞬間に即決した。

カッコイイ、マジで。そして速い。gマーク触ると検索し出す、マジで。
ちょっと感動。しかもガラケー機能ついてないから操作も簡単で良い。
シングルコアは力が無いと言われてるけど個人的には速いと思う。
デュアルと比べればそりゃちょっとは違うかもしれないけど、そんなに
大差はないってArcスレ住民も言ってたし、それは間違いないと思う。

ただウィルス対策ソフトとか走らせるとちょっと怖いね。
家庭内wifiなのにブラウザ固まるし。
速度にかんしては多分デュアルもシングルも変わらないでしょ。
デュアル触ったことないから知らないけどコアがもう一つあるかないかで
そんなに変わったらアホ臭くてだれもシングルなんて買わないでしょ。
個人的にはシングルでも十分に速い。

嘘かと思われるかも知れないけどNeocoreで60fps位でマジでDesireHDを
抜いた。つまりはDHDですらArcの非rootには勝てないと言うわけで、
それだけでも個人的には大満足です。

…このコピペ使うとArc使いがすごい情弱っぽいな(汗

ソニエリの告知を見て一目惚れし、発売日に梅淀ダッシュでGetしました
ペリアーク。やべぇ格好良すぎ!くびれがエロすぎ!
薬以外の擬人化には手を出さないのがこのブログのスタンスでしたが、
この銀弓のためだけにそれを崩すのもやぶさかではない勢い。
そしてPixivに怒濤のように上げられる擬人化絵を見てヘコむ予定調和。
…冒頭からどうでもいい文章でスイマセン。

と言うことで予定通り3月の更新はデジレルで…と思ってたんですが、
銀弓をいじくっているうちにいつの間にやら4月になってました…。
レスリンとどっちにするか悩みましたが(レスリンの馬鹿っぽい☆マークも
好きです)、今までの職歴上ずっとデジレルばかり触ってきたし、もう一方の
4環系の柱であるれめるがメルク(旧オルガノン)系なので、対比をつける
意味でファイザー(旧アップジョン)系にしてみました。

f0133373_1016972.jpg一般名トラゾドン。
規格は25/50mg。
愛称は「でーじー」。

可愛いキャラを描くのは飽きた!
俺は胡散臭い奴を描きたいんだ!
という衝動のせいで、いかにも
アレゲなキャラに仕上がって
しまいました。
各クラスに1人くらいこういうのが
いてもいいよね!

デジレルはSARIなので、サリーを着せるべきだろう!という脳内神託が
あったため、インド系で固めてます。いかがわしさUPに貢献してますね。
サーゾーンは多分日本で発売されないので、これが日本唯一のSARIな予感。
生まれはイタリア、育ちはアメリカなので、実はインドと全く関係
ありません(汗 まぁ製薬が強くないイタリアメーカーで開発されたので
各地で販売会社がコロコロ変わっており、国籍なんぞあって無きが
ごとし。インドでもチャイナでもアラブでもOKです。

サリーの配色はデジレルの50mg。デジレル箱はあまりに地味なので、今回
あまり外観に取り入れておりません。名前的にデジタルなキャラにした方が
いいかな、と思ったんですが、調べれば調べるほど胡散臭い薬なので
やっぱりこれでいいや、と投げました。

右手に持ってるのは魚マークの入った謎のアメ玉。
左手に隠しているのは全体像を表示出来ないイチモツ。
どちらもデジレルを語る上ではずせない逸品です(笑)

イタリアはアンジェリーニ家に生まれるも、生来の器用さと頭の良さで
たちまち欧米向精神薬セレブリティの仲間入りを果たす。パーティ会場で
米国のブリストルさんに見初められ、渡米。新感覚の抗うつ娘として
優等生を演じていたが、るーしぃが始めたヒッピー文化から派生した
ニューエイジ思想にかぶれ、東洋的なモノに強く惹かれていく。
服装も性格もどんどん怪しくなり、サリーを着始めてからは完全に
業界のイロモノ扱いとなった。変なアメをしゃぶりながらゴアトランスを
聴きつつマンダラを日がな一日描いてる彼女の姿にブリストルさんも
ドン引きし、次第に彼女の妹であるサージーを寵愛するようになる。

ブリストル家に居づらくなったでーじーは、オリエンタル文化を求めて
米国から日本に旅に出る。そのままインドまでいくつもりだったが、
ふらっと入った駄菓子屋でねるねるねるねを購入し、その発想の芸術っぷり
に感動。「この駄菓子は生々流転の末、梵我一如に至る宇宙を示している」
等と意味不明のセリフをつぶやき、発売元のカネボウフーズに突撃。
そのままカネボウおじさんの門戸を叩き、強引に居候になって
しまった。気の弱いカネボウおじさんは彼女をたたき出すことも出来ず、
友人のアップジョンさんに相談した結果、彼女を学園に入れてしまおうと
いう結論になった。でーじーは薬の妖精として力をふるうのにもう興味を
失いつつあったが、抗うつ魔法に関する独特の哲学は学園首脳陣を魅了し、
Dクラスを創設するに当たって助教待遇で迎えられ、今に至る。

奇行や奇癖の目立つ、非常に怪しい助教としてDクラス被験生たちの評判は
あまり良くない。いつか教授を裏切ってクラスを乗っ取るのではないかと
もっぱらの噂。ニューエイジ思想のせいか性文化も開放的にとらえており、
卑猥なつぶやきをたまにボソボソとつぶやいているので、彼女と二人きりで
同じ部屋に入らないように皆気をつけている。ただしその魔力制御は並みの
被験生に真似できるものでは無く、個性ある存在として畏敬の念を
与えられている。

同期の助教として、れめるの姉のてとらが存在する。おっとりした性格の
てとらはでーじーの個性とあまり衝突せず、結構仲良くやっている。ただ
てとらがれめる入学により次第に存在感を失っているのに対し、でーじーの
毒々しい存在感はいまだに失われていない。これは米国ブリストル家にいる
サージーが若くして亡くなってしまい、日本の学園に入園する機会を永遠に
失ってしまったためである。ブリストル家は日本に行ったまま戻ってこない
でーじーを除籍処分としてしまったため、彼女の本籍はアップジョン家に、
アップジョン家が没落してからはファイザー家に移っている。

従って戸籍的にはしおんやらなと同じ扱いになるのだが、クラスも出自も
違うため、でーじーとらな達に面識はあまりない。この家族意識の希薄さが、
でーじーの性格形成に大きく影響しているものと思われる。様々な家を
渡り歩き、いろんな父親に会い、魔力暴走の責任を負わされて殺された妹を
見ている彼女にとって、家のために自分の力を奮うという行為は虚しいもの
でしかなく、無為を至上のものとして今日もダラダラ生きている様子。



私が就職した時期はSSRIという言葉が流行り始めた頃で、精神科業界は
SSRIと三環系の比較に夢中でした。そんな熱狂の渦中、四環系抗うつ薬は
過去の遺物として忘れ去られたような扱いを受けており、私もぶっちゃけ
力の弱いマイナーな抗うつ薬としてしか認識しておりませんでした。

そんな認識を改めるようになったのは、職場に置かれていた精神薬理学
エセンシャルズを何気なく読んでからです。そこでは古臭い薬と思っていた
四環系が、「SARIとしてのデジレル」および「NaSSAとしてのテトラミド」と
いう、TCAでもSSRIでもない全く別種の抗うつ薬としてカテゴライズされて
いたのです(当時はまだNaSSAという概念はありませんでしたが)。

抗うつ薬といえば「ハイハイSERTかNATの再取り込みを阻害するだけでしょ。
そんなんでこんな大量に薬作んなよ覚えられねーよ」と思っていた当時の
私にとって、別の薬理を持つ抗うつ薬というのは新鮮なものがあり、
四環系を見直すきっかけとなったのです。…結局薬理の割にはパッとした
効果が見られず、あぁやっぱりこんなもんかと再び思い直しましたが(汗

デジレルの主成分であるトラゾドンは四環系と言われていますが、その
構造式は同じ四環系に属するテトラミドやテシプールとは全く異なります。
この両者が三環系薬物と比較的似ているのに対し、トラゾドンは四環が
バラバラに存在しており、一見して同じ作用を持つようには見えません。
トリアゾロピリジン系と分類されますが、同系統の薬はいずれも開発中止
されており、SSRIのような一系統一種類の非定型抗うつ薬になりそうです。

トラゾドンがイタリアのアンジェリーニ社で、トリティコという名で初めて
商品として発売されたのは1971年です。当時は慢性疼痛の治療薬として
開発されましたが、うつ病が慢性疼痛を悪化させるという仮説の元に
抗うつ効果も見出され、抗うつ薬としても使われ始めました。トラゾドンが
米国で認可されたのは82年で、ブリストルマイヤーズスクイブの子会社で
あるメッドジョンソン社が発売しており、ブリストル社は後年トラゾドンの
発展改良型であるネファゾドンを開発、販売しています。

米国発売の2年後の84年、まだ製薬部門を持っていた鐘紡がトラゾドンの
国内開発に着手します。後に阪急共栄物産が開発に参加しますが、この
開発権はすぐに日本アップジョン社に移り、結局鐘紡と日本アップジョン社
が1991年に共同で発売しました。鐘紡の販売名がレスリン、日本アップ
ジョンは米国メッドジョンソン社の販売名をそのまま取ってデジレルと
名付けました。デジレルとは「Depressive Symptom Releiver」の略で、
そのまんま「うつ症状軽減薬」の意味です。シンプルな割に響きがよいので
個人的に割と好きな名前です。ちなみにレスリンの語源は不明です。

その後鐘紡は経営不振となり、1999年に製薬事業を日本オルガノンに譲渡
しました。日本アップジョン社も2003年にファイザーに吸収されたので、
当時の販売会社はどちらも現在に残っておりません。更に日本オルガノンは
2008年にシェリング・プラウに吸収され、2009年メルクに吸収されます。
デジレルとレスリンは、どちらも激動の人生を歩んでいるといえるでしょう。
結果として世界有数のメガファーマであるファイザーとメルク(現MSD)の
薬として落ち着いたので、ある意味一番の出世頭と言えるかも知れません。

トラゾドンは三環系ともSSRIとも異なる薬理を持ち、SARI(Serotonin
Antagonist Reuptake Inhibitor、セロトニン拮抗および再取り込み阻害薬)
と呼ばれています。文字通り、セロトニン受容体に拮抗する作用と、
セロトニントランスポーターを阻害する作用を兼ね備えている薬です。
後者の作用はSSRIと同じなので、SARIはSSRIの亜種と考えて良いでしょう。

SARIの前者の作用「セロトニン拮抗」とは、主に後シナプスに存在する
セロトニン5-HT2A/C受容体を競合阻害する作用です。後シナプスにおける
セロトニン受容体には5-HT1と5-HT2が存在し、全く逆の作用を持っています。
5-HT2受容体が活性化するとノルアドレナリン・ドパミン神経の興奮は
抑制され、グルタミン酸神経は活発化します。これにより興奮の鎮静、
思考の活性化が起こるのですが、これが行き過ぎるとそのまま抑うつ症状、
不安妄想に直結します。5-HT1受容体は5-HT2と全く逆に働くので、お互いが
牽制し合うことによりノルアドレナリン・ドパミン・グルタミン酸の放出を
調整しているのです。抑うつ状態の患者はこの5-HT2系が過剰に働いている
ので、その働きを拮抗することによって、セロトニントランスポーター遮断
によりシナプス内に貯まったセロトニンを効率よく動かせるのです。
どうでしょう?ただのSSRIよりも効きそうな気がしませんか?欧米でSSRI
ムーブメントが起こる10年前には既にこれほどの先進的な薬が誕生して
いたのです。じゃあ何で売れないんだよ!

…それは、トラゾドンがSARIとして以外の余計な能力も持っているからです。
アドレナリンα1受容体遮断作用、およびヒスタミンH1受容体遮断作用。
とくればそう、眠気です。この強い眠気のせいで抗うつ治療のメイン
ポジションとして使われず、デジレルはテトラミドと同じく「なんか睡眠薬
っぽい抗うつ薬」という不名誉なポジションに甘んじているのです。
抗コリン作用は持っていませんが、アドレナリン系を優位に傾かせるため、
相対的にアセチルコリン系が弱くなり、口渇・便秘などの三環系っぽい
副作用も出てきます。三環系より幾分か軽減されているとは言え、これでは
ちょっと忙しい現代人の通院治療にはあまり向いていませんね。

治療効果域は75mg~200mgと言われています(米国では150~600mg)が、
この酷い眠気とふらつきがあるために、そこまで増量されることはほとんど
無く、たいていの人は多くても50mg程度を眠前服用しているようです。
トラゾドンの半減期は幸い6~7時間と短く、睡眠薬としてはテトラミドや
レメロンよりは優秀です。25~50mgの量だとセロトニン再取り込みの効果は
ほとんど現れず、ヒスタミンH1受容体遮断とセロトニン5-HT2A/C受容体
阻害作用のみが生じます。睡眠分野において5-HT2A/C活性の低下は徐波睡眠
を増やして深い眠りを与えると言われており、現在研究が進んでいます。

もう一つ、トラゾドンのユニークな薬理作用としてα2受容体遮断作用が
あります。自己受容体であるα2受容体を阻害するとノルアドレナリンおよび
アドレナリンの賦活が生じ、結果の一つとして男性の持続性勃起が現れる
事があります。α2受容体阻害剤としてはヨヒンビンが有名ですが、これは
催淫剤として用いられています。トラゾドンも同じ用途で使える可能性が
あると言うことで、トラゾドンはマニアックな人気を持っていました(笑
しかしこの副作用が現れる確率は非常に低く(一説によれば8000人に1人)、
トラゾドンがもともと眠気やα1受容体拮抗による低血圧症状を持っている
事を考えると、バイアグラ等が入手可能な現在賢い選択ではありません。

ただ、トラゾドンが抗うつ薬にしては珍しく性欲減退作用をほとんど
持ち合わせていないのは、このα2拮抗作用のおかげなのかもしれません。
ちなみに、α2受容体阻害をメインの薬理作用にもつテトラミドやレメロンは
この副作用を持っておらず、むしろ性欲減退に働きます。この理由はよく
分かっていませんが、NaSSAとしての他の部分がこの作用を打ち消している
ようです。

薬物動態的には1日2~3回の分服が適正であるように見えますが、この強い
眠気を考えるとデジレル単剤投与は難しく思えます。やはりSSRIやSNRIを
日中服用し、眠前にデジレル服用という形の方がスマートですね。肝臓で
分解されますが、代謝酵素を阻害して他薬の効果に影響を及ぼすことは
無く、抗うつ治療のアクセントとして、現在も重要なポジションを占めて
います。昔からある薬なので50mg錠でも35.6円と比較的安く、レメロンを
試す前にまずこれで…と考える医師は多いと思います。

眠気を除けば安全性は高く、トータルで見ると使いやすい薬なのですが、
少し気になるのがトラゾドン分解の過程で生まれるm-CPPです。
m-CPP(メタクロルフェニルピペラジン)はトラゾドン構造式を半分に割った
片方の物質ですが、5-HT2C受容体に対する刺激作用をもっており、高用量
では5-HT2Aも刺激します。この作用はトラゾドンの薬理とは正反対であり、
トラゾドンが優れた薬理を持つ割にパッとしない効果なのは、m-CPPが
その効果を打ち消しているせいではないか、とも言われています。

また純度の高いm-CPPは催幻覚作用を持ち、たまにMDMAなどの代替品として
使われることがあります。不安やパニックを引き起こす確率が高く、人気は
あまりありませんが、日本を含む多くの国では規制物質に指定されています。
このm-CPPによるリスクがトラゾドンによるベネフィットよりも高いのでは
無いかという指摘もありますが、日本でデジレルを200mg以上の高用量で
使っているケースはほとんど無く、今のところ弊害は出ていません。
こういう不明瞭な所が、デジレルを胡散臭いキャラに仕上げた所以です(笑

ブリストルマイヤーズスクイブ社はデジレルの眠気を何とか改善しようと
努力した結果、抗ヒスタミン作用を無くした上にノルアドレナリン
トランスポーター阻害作用を付加したネファゾドンの開発に成功し、93年に
サーゾーンの名で発売しました。副作用の少ないSARIの後継種として期待
されており、順調に発売が伸びればレメロン以上の人気を博したと思われ
ます。日本でも吉富製薬が開発を始めていましたが、ごく稀に肝移植が
必要なレベルの重篤な肝毒性を引き起こす事が明らかになり、その人気は
凋落しました。2004年にはブリストル社もサーゾーンの発売を中止し、
SARIの名はデジレル一代で途絶えてしまいました。

しかしトラゾドン骨格の研究は続いており、2011年1月、米国FDAにより
抗うつ薬ヴィラゾドンが承認されました。これは既にブリストル社の手を
離れており、クリニカルデータ社よりビーブリッドの名で発売されます。
ヴィラゾドンはSSRI的な作用を持つものの、5-HT2阻害作用の代わりに
5-HT1に対する部分アゴニスト作用を持つと言われています。つまりは
SSRIとセディールのハイブリッドなのです!こう書くと効きそうにないな。
従って名前も作用も似てますが、厳密にはSARIと名乗れないのです。

また、レクサプロの開発社であるルンドベックも、日本の武田と共同して
ヴィラゾドン類似の抗うつ薬を開発しています。ルンドベックはこの作用を
セロトニン調節および刺激薬(Serotonin Modulator and Stimulator)と
呼称しており、数年後にはSARIともNaSSAとも異なるジャンル、SMS(SMAS?)
が誕生しているかも知れません。デジレルが切り開いた土壌は、紆余曲折
あったものの、結果としてモノアミン再取り込みを阻害するだけが抗うつ薬
では無いことを証明し続けています。その意味でトフラニールやテトラミド
に匹敵する、偉大なるパイオニア的薬物と言えるでしょう。エロい奴は
たいていエラいんですよ!だから困るんです!(何が?
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by haya by hayanoya | 2011-04-03 10:41 | ちびまる向ちゃんトピ
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