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向精神薬擬人化その35:レクサプロ
夏アニメに気をとられすぎて制作がちっともはかどりません。
秋は見る番組を少し減らそう。てかもうたまゆらとFate/Zeroだけでいいや。
しかしうさぎドロップとBLOOD-C、同じ制作会社とは思えんな…。
IGはもう硬派路線をあきらめて少女漫画を極めたらいいと思うよ。


夏コミには間に合わなかったレクサプロですが、ぼちぼちウチの薬局でも
使われ始めているので、冬コミに向けて擬人化をしてみようと思います。

f0133373_2241353.jpg一般名はエスシタロプラム。
規格は10mgのみ。
愛称は「あずさ」…じゃなかった、
「くぷれ」でお願いします。

アニメのアイマスは確かに
素晴らしい出来だったけど、
別に影響されているわけではない(キリッ
…と思いたいが自信なし(汗

持田と吉富が来るたびに置いてくので、
10冊くらいたまったレクサプロのパンフレットをそのまま
デザインに取り入れてます。なので後ろ髪のハイライトが
不自然すぎだろ!という意見は受け付けません。

パンフ表紙の、ビームをプリズムに当てた絵に何の意味があるのか
しばらく悩みましたが、たぶんシタロプラムを光学分割したze!
と言いたかったんですよね。
セレクサが発売されてない日本では通じませんから!それ!

今まで描いたSSRI3人娘は偶然にも髪の長さと半減期が比例していたので、
最長の半減期を誇るくぷれさんは素直にロングストレートになりました。
そしてレクサプロの特徴であるデュアルアクションを触角で意匠化したら
このザマです。おまけに服装のカラーリングもぞふぃーにかなり被っている
事に、仕上げるまで気がつかない始末。ブランク空くとダメダメですね。

ジャケットの下のボーダーシャツは素直にPTPの裏地から。右手の黒手袋は
ルンドベックの★マークということで一つ(苦しすぎ)。光っているのは
くぷれさんの尋常でない握力を示しています。マイクに描いてあるのは
潰れて見えませんが持田マークです。ていうかあのマークが「持」の字を
崩したものである事に、真似してみて初めて気がつきました。ちょっと感動。

もともと米国で、「C'est le Couplet(セレ・クプレ)」という名の
双子タレントとして売り出される。ぱきるのように文壇で活躍したり、
ぞふぃーのように政治力で芸能入りしたわけではないが、軽妙な語り口と
双子ならではの息のあった演出が人気を呼び、たちまちのうちにお茶の間
タレントとしての地位を確立してしまった。

しかし、このままでは三流番組の司会を数年勤めて終わるのがせいぜいと
危惧していた芸能プロのフォレスト社長は、何とか今のうちに教養と品格を
備えて社会派リポーターとして売り出したいと考えていた。しかしそれには
双子のうちの片方を切り落とす決断が必要だった。

セレ・クプレは押しが強くて機転の利く方と、おっとりだが頭のよい方の
二人が共演する双子ユニットであったが、前者は今後のプロダクションの
戦略に不要である。フォレスト社長の命令でセレ・クプレは人気上々の
うちに解散し、当然ながら双子の仲は切り裂かれてしまった。
その後双子の片方はフォレストプロダクションを去り、一切の消息を絶つ。

残されたもう片方は社長の期待以上の伸びを見せ、一テレビ局を越えて
米国の看板を背負うほどの大物リポーターに出世した。しかし彼女は
かつてのユニットの名残である「Couplet」の名を芸名として選び、
今でも消えた双子の行方を追っている。

一方日本の学園では、法人としての格式を高める目的で行っていた海外
大物タレントのリクルート活動があらかた終わっていたが、学園の意義を
対外的にアピールするための人材に欠けていた。ぱきるは無愛想だし、
ぞふぃーは学園内派閥均衡のため使いたくない。かといって世界的に
認知度のない者達を使ってはPRにならない…そう考えた結果、学園長は
世界的に名の通ったリポーターに出世しつつあるくぷれに目をつけた。
政治色無く、学園の理念を純粋にリポートしてもらうため、あえて
日本でも中小のファミリーである持田家に、彼女の滞留を依頼した。

しかしフォレストプロが、日本にも十分な活動基盤を持っているファイザーや
GSK等の海外のメガファミリーでは無かったことが混沌を呼ぶ。
ぱきるやぞふぃーの活躍により、学園内の政治的イニシアチブが外資系に
掌握されることを、学園建立の立役者である吉富翁は快く思っていなかった。
学園長が持田家を通じてくぷれの招聘を工作していることを知った吉富翁は、
くぷれの学園デビューを金銭的に全面サポートすることを名乗り出る。
未だ業界に根強い影響力を持つ吉富翁に言い寄られては断ることも出来ない。

かくして4人目のSSRIとして日本デビューしたくぷれは、知らず知らずの内に
外資系ファミリーと日本ファミリーの対立に巻き込まれることになり、
学園内の派閥抗争をこれ以上作りたくない学園長の意図は完全に絶たれ、
頭痛の種をまたひとつ増やすことになったのである。

とはいえ本人自身は来日したばっかりなので、今のところ特に他の被験生と
確執は無い。むしろ米国時代に培った処世術で積極的に友好関係を築いて
おり、その立ち回りは熟練の営業マンを思わせる手際である。

物腰は柔らかで口調も大人しめだが、人気商売のシビアさを知っている
せいか、他人の評価をハングリーな程気にしており、誤解を解くためなら
100時間かけて相手を説得することも苦と思わない。会話が熱を帯びると
ボディタッチも多用するが、片手で95kgを超す彼女の握力にタッチされる
のは尋常ではない恐怖なので、根負けしない者はいないという。もちろん
対人抗鬱魔法もそのねばり強い対話形式で行われるため、彼女の能力は
魔力というよりむしろ握力である、と畏怖されている。



明治MR「作用部位どこよ?おいらα2と5-HT2^^V」
持田MR「SSRIです」
明治MR「・・・え・・・!?」
持田MR「セレクティブ・セロトニン・リアップテーク・インヒビターです」
明治MR「・・・う、うわあ・・・ああ・・・ああああああああああ
      (イスから転げ落ちる)」
持田MR「どうかしましたか?」
明治MR「ああ、あふゥッ・・・ひいいい・・ガクガク(足が震える)」
持田MR「やだなあ、そんなにびびらないで下さいよ。
      ちょっと薬理が新しいだけですから^^」
明治MR「ああ・・あ・うんっ・ああ・・・ビクンビクン(小水を漏らす)」
持田MR「ちなみに2011年発売です。」
明治MR「あんっ!ああん・・らめ・・・もうらめえ!ビクンビクン(射精する)」


という改変コピペを作ってしまったくらい、レクサプロは上陸が遅すぎた
薬です。海外ではヴァルドキサンやヴィーブリッドが市場に投入されて
いる状況下で、今更SSRIて!パキシル発売から何年たったと思ってんだ!
…と、ほとんどの人が思っていると思います。しかし、レクサプロこそ
最後のSSRIにして真のSSRI!本物のSSRIがようやく登場したのです!

え?じゃぁ今までのパキシルとかはSSRIじゃないの?…正解です!
ぶっちゃけ今までのはセロトニンとノルアドレナリンとドパミンの
トランスポーターのうち、セロトニントランスポーターを相対的に強く
阻害するだけでSSRIと名乗っていたのです!なんてコピー詐欺!

パキシルやルボックスはノルアドレナリンへの作用が強いですし、
ジェイゾロフトはドパミンへの作用が強いです。
更にルボックスやジェイゾロフトはシグマ受容体への結合も示唆されてます。
パキシルはコリン受容体結合による副作用が無視できません。
その点、レクサプロはノルアドレナリンにもドパミンにもα受容体にも
コリン受容体にもほとんど作用しません。セレクティブにセロトニンの
リアップテークをインヒビット出来る、唯一の薬剤なのです。
…まぁ今更パキシルをSNRIと呼ぶべきだ!などと主張する気は無いですが。

「でもさー、SNRIとかあるんだしセロトニンだけに作用するってメリット
つーかデメリットじゃないの?いっぱい作用する方がオトクじゃん」

…という意見も確かに存在するでしょう。しかし、一本の論文がその
声に対する強烈な反証となっています。当ブログでもかつて取り上げた
新規抗うつ薬12種の効能-認容性に関するランセットのメタアナリシス。
Meta-Analysis of New Generation Antidepressants研究、通称MANGA研究。
俗称まんレポと呼ばれている(嘘)この論文で、レクサプロは効能において
2位、認容性において1位を獲得し、総合順位で1位に輝いたのです!
(ちなみに2位はジェイゾロフト)

SSRIがワンツーフィニッシュを飾り、そして1位が純粋SSRIというこの
衝撃的な研究は、「SNRIはSSRIよりオトクである」、という論調を完全に
混ぜっ返してしまいました。
もちろん、ノルアドレナリン機能が低下している興味・やる気喪失型
うつに対してSNRIの有用性はSSRIに勝るとは思いますが、SSRIが未だに
抗うつ治療の主軸であり第一選択であるという風潮を、SNRIやNaSSAが
突き崩せなかった事は事実です。そう考えるとレクサプロの日本上陸は
決して今更などではなく、むしろ待ち望まれていたと言うべきでしょう。

レクサプロの米国デビューは2001年で、90年代に米国を席巻していたSSRI
御三家(プロザック・パキシル・ゾロフト)よりは一世代遅い薬になります。
しかしレクサプロは発展改良型の薬であり、実は原型が存在します。
その名はシタロプラム。米国でセレクサとして発売されたこの薬は、
1970年代にデンマークのルンドベック社により合成されました。

70年代において、抗うつ作用はノルアドレナリントランスポーター(NAT)の
阻害による物であるという考えが世界の主流であり、ルンドベック社も
その例に漏れず選択的なNAT阻害薬を作るために腐心していました。そうして
合成されたのがタロプラムです。しかしタロプラムはNAT阻害作用を持つが
故に賦活作用を有し、自殺企図を増やす可能性が否定できなくなりました。
ルンドベックは結局、タロプラムの開発を中止します。

同時代に、スウェーデンの脳科学者であるアーヴィド・カールソンが、
うつにはノルアドレナリンだけでなくセロトニンも関与している可能性が
あると主張していました。これを実証するためにはセロトニントランス
ポーター(SERT)にのみ作用する薬物を作る必要があります。彼は
クロミプラミンのセロトニン選択性を追求するようノバルティスに持ちかけ
ましたが、ノバルティスの反応は鈍く、結局母国アストラ社でSSRI
ジメリジンの開発に取りかかりました。

この動きを見ていたルンドベック社は、お蔵入り寸前のタロプラムに光明を
見いだしました。タロプラムから派生して合成されたシタロプラムは、
SERTに対して選択的に強く作用します。各社でSSRI合成の機運が高まる中、
シタロプラムは1989年にデンマークで承認されました。

副作用の少ないシタロプラムは欧州で概ね好感触であったものの、やはり
世界一の消費大国である米国市場参入がルンドベック社の大きな目的でした。
米国に販路を持たないルンドベックは、ファイザーやワーナーランバートに
販売提携を持ちかけますが不調に終わります。結局中堅企業である
フォレスト社をパートナーとして選択し、1998年にセレクサの名で米国での
販売を開始しました。これは結果的に大きな成功でした。

フォレスト社の社長の息子は長年うつを患っており、その闘病記を雑誌に
投稿していました。その手記の中で「パキシルがコーヒー11杯分としたら、
セレクサは55杯分だ」と述べたのです。これらの大衆の琴線に触れる
マーケティングと、他のSSRIに比べて価格を低く押さえた事が功を奏し、
セレクサはプロザック・パキシル・ゾロフトに次ぐ第4のSSRIとして米国の
衆目に認知されたのです。

ところが、米国での認可に手間取ったのが災いし、セレクサは米国デビュー
からわずか6年で製造特許が切れてしまう事が判明します。せっかく軌道に
乗ったシタロプラムを数年でジェネリック会社に横取りされる事を懸念した
ルンドベック-フォレスト社は、2000年前後から流行しだした薬品の寿命を
伸ばす技法「光学分割」によってセレクサを生まれ変わらせようとしました。

シタロプラムは合成される過程で、立体構造の異なるR体とS体が同時に
生成されます。このうちSSRI作用を持つのはS体のみで、R体は作用を
持たないばかりか、むしろS体の作用を妨害している事が明らかになりました。
セレクサはR体とS体を半々の割合で保有していますが、化学的操作でR体を
除去すれば、セレクサの半分量で、同等以上の効果を期待できます。
こうして合成されたのが純粋なS体のシタロプラム、エスシタロプラムです。
エスシタロプラムは「Celexa Proceed(進歩したセレクサ)」、レクサプロと
名付けられ、2002年に米国で発売されました。2004年にはセレクサの特許が
消滅しており、フォレスト社はなんとか巨額の損失回避に成功したのです。

もっとも米国FDAは、レクサプロがセレクサの延命商品であることを熟知しており、
数年で製造特許を打ち切ろうとしました。これに対してルンドベック社は
特許抗争を仕掛け、何とか2012年まで引き延ばす事に成功します。このため
主要SSRIの特許が軒並み切れている2011年現在、レクサプロは世界で最も
売上高の大きいSSRIとなっています。

日本ではセレクサを導入する動きは無く、パキシルが発売された翌年の
2001年に持田製薬がレクサプロの臨床試験を開始します。レクサプロの
研究が本格化したのは本国ルンドベック社ですら98年以降なので、他の
抗うつ薬に比べればかなり早期に国内開発が始まったと考えていいかも
知れません。…まぁご多分に漏れず承認までに10年かかるわけですが。

2004年にはレクサプロの国内用量反応試験が行われますが、当然のように
失敗します>< 治験のデザインが悪かった(大うつでない可能性のある患者
の混入や、抗不安薬の併用を認めていた)せいでプラセボに対する優位性が
認められなかったといういつものパターンです。2008~2010年に2回目の用量
反応試験を行うのですが、精神科に特化しているわけでもない非力な
メーカーである持田製薬が1回目であきらめずに頑張った事は、むしろ特筆に
値すると思います(失礼)。2回目の試験は治験デザインもまともでプラセボ
への優位性が確保され、なおかつパキシルに対する非劣性も証明されました。
これにより製造承認が下り、なんとか今年の8月に発売されたのです。

販売は持田に加え、全国の精神科に強いコネクションを持つ吉富(を吸収
した田辺三菱)が担当します。抗精神病薬・抗不安薬のプロモーションに
強い実績を持つ吉富ですが、抗うつ薬分野は完全に外資の攻勢に押されて
いました。レクサプロはようやく吉富が手に入れた反撃手段であり、持田の
薬でありながらウチにも吉富のMRの方が積極的に売り込みをかけて来ます。
吉富を応援したい気持ちもあるんですが、田辺三菱パッケージがあまりに
地味なので私は持田のを買ってます(笑

純粋なSSRI作用を持つのが特徴のレクサプロですが、実はこの薬のウリは
そこではありません。デュアルアクションによってSERTを掴んで離さない、
「握力の強さ」こそがレクサプロの真骨頂なのです。

通常、抗うつ薬がSERTを阻害するためには、抗うつ薬がSERTに存在する
「抗うつ薬結合部位」に引っ付くことが必要です。この部位はプライマリー
部位と呼ばれており、三環系だろうがSSRIだろうがここに引っ付くことで
トランスポーターを閉じ、セロトニンの細胞内還流を防ぐのです。
プライマリー部位に引っ付いた抗うつ薬は一定時間でSERTから離れますが、
これによってSERTは再びセロトニン再取り込みを開始します。

しかしレクサプロはプライマリー部位の他に、「アロステリック部位」にも
結合することが知られています。SERTのアロステリック部位に結合した
エスシタロプラムはSERTの構造そのものを変化させ、プライマリー部位に
結合したエスシタロプラムをSERTから外れ難くします。つまりレクサプロは
一度SERTに取り付いたら、容易には外れないように出来ているのです。

これは薬理作用にも影響します。レクサプロの血中濃度半減期は30時間程度
ですが、SERT占有率の半減期は実に130時間にも及びます。レクサプロは
血中から消失した後も安定して効果を発揮する、実に息の長い薬なのです。
これはパキシルのような、断薬による急激な血中濃度低下に伴う離脱症状が
起こりにくい事を意味しており、「SSRIは身体依存がある」という懸念に
対する一定の解答になっていると思います。

更に、シタロプラムとイミプラミンの併用実験において、シタロプラムが
イミプラミンのSERTからの解離時間を延長させたという報告があります。
in vitroの実験ですが、この報告はプライマリー部位に他の抗うつ薬が
引っ付いたとしても、レクサプロのアロステリック効果によりその結合力を
高める可能性があることを示唆します。薬力学的に無意味だと思われていた
三環系とSSRIの併用、あるいはSSRIどうしの併用が、レクサプロの存在に
よってにわかに脚光を浴びるかも知れませんね。

パキシルやルボックスのようにCYPの競合阻害も持ちませんし、純粋なSSRI
ということで副作用も少ない事はまんレポが証明しています。弱点らしい
弱点が見あたらないこの薬に対し、他社MRがよく攻撃の材料に使うのが
「QT延長」です。門前の先生は、吉富MRの後ろに張り付くようにグラクソMRが
ついて回っており、吉富が帰った直後にグラクソが院内に現れて
「QT延長」とつぶやいて去っていく…とおっしゃっておりました(笑

QT延長とは、心電図(P・Q・R・S・T波の5波がある)のうち、Q波~T波間の
時間間隔が延びることを言います。その状態が長く続くと致死性の不整脈を
引き起こす可能性があります。薬剤が原因でQT延長が生じる事もあり、
トリルダン、メレリル、リサモールなど少なくない薬がこの副作用のために
製造中止に追い込まれています。レクサプロのQT延長がこれらと同レベルで
あれば、同様の運命をたどるでしょう。私も持田に突っ込んでみました。

持田的にもここは慎重に検討したようで、割と明確な返答をもらえました。
通常、QT時間は390~400ミリ秒であり、QT延長とは500ミリ秒以上を指す。
通常時間から60ミリ秒以上変化すると、危険な兆候と見なす。
レクサプロ10mgの服用では、最大でも3ミリ秒程度の変化であった。
レクサプロ20mgの服用では、本剤の代謝酵素を遺伝的に余り持ち合わせない
患者に対して投与しても、最大で10ミリ秒程度の変化であった。
海外では30mgの投与もなされ、最大で14ミリ秒の変化を認めたことから、
国内の投与上限は20mgまでと設定した。国内臨床試験の範囲で見る限り、
60ミリ秒以上の変化を起こした例は1例も存在しなかった。

…ということで、確かに多少延長する事はあるものの、通常用量を守って
いる限り、まずこの副作用については考えなくてもいい気がします。ただ
国内上限量が20mgであると言うことは知っておいた方がいいかも。
それを越えて使ってくる医師はもうヤブ認定で。

初期量=維持量10mg、最大量20mgなので、レクサプロは10mg錠しか規格が
存在しません。更に持田/吉富で外箱は違えど中のPTPはほぼ同じ形状で、
当然販売名も同じです。おまけに最小包装が28錠と、最初の一年は14日分しか
投与出来ないことをふまえた超親切設計になっております。もう何というか
覚醒した沢北ばりに隙がありません。かつてここまで調剤薬局の在庫を
考慮してくれた薬があっただろうか。内科医に「なんか抗うつ薬置いといて」
と言われたら、迷わずレクサプロを置きますね!グラクソやファイザーや
リリーがナンボのもんじゃい!日本人なら吉富を飲め!(コプロだけど)
by haya by hayanoya | 2011-10-03 02:33 | ちびまる向ちゃんトピ
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